برایان اوماهونی- رئيس پيشين فدراسيون جهاني هموفيلي و مسئول انجمن هموفيلي ايرلند

واقعیتهای اقتصادی و توسعه درمان هموفیلی

سطح مراقبتهای هموفیلی و میزان استفاده از درمان جایگزین با فاکتورهای انعقادی تفاوت بسیار محسوسی در کشورهای مختلف دنیا دارد. سطح درمان از مقادیری حتی پائین تر از حداقل استاندارد بقا تا درمان استاندارد مطلوب متغیر است. استاندارد مطلوب درمان شامل درمان در یک مرکز درمان جامع، تامین درمان جایگزین سالم و موثر، فراهم سازی امکانات درمان در منزل، درمان در چارچوب پروتکلهای پروفیلاکتیک با هدف پیشگیری از بروز آسیب مفصلی و به حداقل رساندن خونریزی، و همچنین وجود همکاری قوی و موثر میان جامعه هموفیلی و پزشکان در سطح ملی را شامل می شود. در تبیین اهداف ملی برای مراقبت از بیماران باید دقت شود که اهداف با وضعیت اقتصادی کشور متناسب بوده، واقعی، قابل اجرا و قابل دستیابی باشند. خصوصا باید وضعیت نابسامان اقتصاد امروز دنیا در نظر گرفته شود. مراقبت و درمان در سطح ملی باید هم بر منابع مورد نیاز و هم بر موضوعات سازمانی تاکید داشته باشد. در شرایط فعلی اقتصاد دنیا دولتها و اختصاص دهندگان منابع ریزبینانه تر به هزینه های درمان بیماریهای مختلف و از آنجمله هموفیلی نگاه خواهند نمود. ما باید از آمادگی سازمانهای حمایت از بیماران و درمانگران آنها برای ایفای نقشی فعال در ارزیابی آینده مراقبت هموفیلی اطمینان حاصل کنیم. حرکت به سمت استفاده از «ارزیابی تکنولوژی سلامت» و سایر فرایندهای افزایش بهره وری در درمان هموفیلی مورد بحث قرار خواهد گرفت.

سعید عنایت، بیمارستان کودکان برمینگهام انگلستان

واگشائی پیچیدگی های بیماری فن ویلبراند تیپ یک

  گرچه در حال حاضر بیماری فن ویلبراند به خوبی توصیف شده است، بسیاری از جوانب تشخیص انواع مختلف آن هنوز در ابهام و مورد بحث است. از زمان توصیف اولیه آن تا به امروز سه نوع طبقه بندی متفاوت برای فن ویلبراند ارائه شده است و در آخرین ویرایش آن هنوز عدم شفافیت در مورد برخی انواع مینور آن وجود دارد. از ابتدا گمان می رفت ساده ترین نوع بیماری از لحاظ تشخیص، فن ویلبراند تیپ یک است که با کاهش سطح آنتی ژن فاکتور فن ویلبراند به زیر 0.5 واحد در میلی لیتر مشخص می شود. لیکن با شناسائی ژن فن ویلبراند، موتاسیون های کمی به عنوان عامل بوجود آورنده این نوع بیماری فن ویلبراند شناسائی شده اند.
اطلاعات حاصل از سه مطالعه آینده نگر چند مرکزی از کانادا، اروپا و بریتانیا بر روی فن ویلبراند نوع یک، تاثیر بسزائی بر روندهای تشخیص، طبقه بندی و درمان این اختلال خونریزی دهنده داشته اند. این مطالعات نشان داده اند که بیماران دارای سطح پائین آنتی ژن فن ویلبراند دارای موتاسیونهائی در ژن فن ویلبراند بوده و بیماری نیز در داخل خانواده منتقل می شود. در بیماران دارای سطح فاکتور فن ویلبراند نزدیک به مرز پائین نرمال ، موتاسیونهای مورد اتهام به شیوع کمتری یافت شده و گروه خونی نقش مهمی ایفا می نماید، در حالی که توارث متغییری در این خانواده ها مشاهده می شود. تشخیص بیماران فن ویلبراند با با سطوح فاکتور فن ویلبراند بین این دو گروه هنوز با مشکل مواجه است. مطالعات آتی بر مکانیزم تولید فاکتور فن ویلبراند ، تغییرات پس از ترجمه پروتئینی آن و فرایند ترشح و دفع آن برای روشن ساختن این موضوع نیاز است. یافته های این مطالعات اکنون کمک بزرگی به درمان بیماران فن ویلبراند کرده و مشاوره ژنتیک برای خانواده های آنها را تسهیل نموده اند.

کاترین کوستا

زنان و هموفیلی: تشخیص مولکولی و مدیریت درمان حاملگی در بیماریهای وابسته به ایکس

هموفیلی بیماری خونریزی دهنده شایعی است که بر اثر نقص مولکولی در ژن فاکتور 8 (هموفیلی آ) و یا فاکتور 9 (هموفیلی ب) ایجاد می شود. تشخیص هموفیلی نه بر اساس تشخیص مولکولی ژن عامل بیماری که هنوز بر اساس سطح فعالیت فاکتورهای هشت و نه مبتنی است. نخستین کاربرد شناسائی ژن عامل بیماری تشخیص ناقلین است، دومین کاربرد آن در پیشبینی احتمال بروز مهارکنندگان فاکتور 8 بوده و همچنین امکان درک بهتر رابطه بین ساختار و عملکرد آن را فراهم خواهد نمود.
شناسائی ناقلین از اهمیت بسیاری برخوردار است. بررسی شجره نامه خانوادگی امکان شناسائی ناقلین اجباری و زنان در خطر را فراهم می کند. علاوه بر بررسی های مولکولی سطح فعالیت فاکتور 8 و 9 هم در خانمها سنجیده می شود زیرا حدود یک سوم از ناقلین دارای سطح نرمال فعالیت هستند. شناسائی جهشهای بیماری زا معمولا مبتنی بر تحلیل موشکافانه توالی کد در موارد ایندکس بوده، به نوع کمبود هموفیلی آ و ب بستگی دارد. در مرحله بعد این اطلاعات امکان شناسائی زنان ناقل را از میان زنان در خطر فراهم می کند. تبیین وضعیت ناقل بودن زمینه تشخیص پیش از تولد را فراهم آورده و علاوه بر کاهش اضطراب مادر، امکان زمینه سازی مراقبتهای لازم برای مادر و نوزاد در حین زایمان را فراهم می کند.
لیکن در موارد بروز حذفهای ژنی بزرگ ویا در نبود مورد ایندکس و در موزائیسم سوماتیک، تشخیص مستقیم ناقلین به روشهای مرسوم مشکل می شود. پیشرفتهای جدید در عرصه فناوری امکان عبور از این مشکلات را فراهم می کند.
نمونه گیری بار ی تشخیص پیش از تولد از طریق روشهای تهاجمی صورت می پذیرد. نمونه گیری از پرزهای کوریونی زودهنگامترین روش برای تعیین جنسیت جنین و بررسی اختلالات ژنتیکی وابسته به ایکس در سه ماهه نخست حاملگی است. لیکن این روش خطر از بین رفتن جنین را به همراه دارد. روشهای غیرتهاجمی همچون بررسی سونوگرافیک تنها در سه ماهه دوم حاملگی امکان تعیین قابل اعتماد جنسیت جنین را فراهم می کنند. دی ان ای آزاد جنینی جاری در جریان خون مادر مکان نوینی برای روشهای غیرتهاجمی تشخیص پیش از تولد است. اخیرا نشان داده شده که می توان جنیست جنین را با بررسی سرم مادر در سه ماهه نخست حاملگی تعییین نمود. در نتیجه، یک راهبرد جدید در مدیریت تشخیص پیش از تولد اختلالات ژنتیکی واسبسته به ایکس همجچون هموفیلی مطرح شده است. تعیین جنسیت جنین از طریق خون مادر به ما اجازه می دهد که از انجام روشهای تهاجمی برای بررسی مولکولی در 50% جنین ها خودداری کنیم.

پروفسور فرانک هیل ـ بیمارستان کودکان برمینگهام 

ساختار و مزایای بانک اطلاعات کشوری

در سال 1997 خانم رزمری بیگز پزشکان درمانگر بیماران هموفیلی برای آشنائی با هم دعوت نمود. حاصل این همایش ارتباط متقابل میان پزشکان بود که منجر به ایجاد چارچوب اولیه خدمات ملی هموفیلی شد. از سال 1969، این مراکز گزارشات سالانه مرکز خود را ارائه می دادند و از تجمیع آنها گزارش ملی تهیه می شد. در سال 1991 یک بانک اطلاعاتی ملی رایانه ای از کلیه بیماران دچار اختلالات خونریزی دهنده در آکسفورد بنا شد. بانک اطلاعات ملی هموفیلی کنونی در مرکز هموفیلی منچستر مستقر بوده و توسط سازمان پزشکان هموفیلی بریتانیا مدیریت می شود.
اهمیت بانکهای اطلاعاتی مراکز و جمع آوری اطلاعات توسط آنها، همچنین نحوه جمع آوری داده برای یک بانک اطلاعات ملی هموفیلی مورد بحث قرار خواهد گرفت. چگونگی بهره مندی از این اطلاعات برای برنامه ریزی مراقبت از بیماران هموفیلی هم سطح ملی و هم در سطح محلی بحث می شود.از آن جمله نظارت و ثبت عوارض ناخواسته، که جزو مهمترین عملکردهای جمع آوری اطلاعات ملی است. روند استانداردسازی و تایید داده ها، اخذ تاییدیه بیمار و مراکز درمانی، بازخوانی اطلاعات و استفاده از آن همه برای داشتن یک بانک اطلاعات ملی موفق حیاتی اند. زیربنای حایتی تمامی این فرایندها، ارتباطات و همکاری ها ی بین مرکزی است زیرا این مسئله امکان بوجود آمدن گروههای کاری و تولید گایدلاین برای بررسی و درمان به روز را فراهم می کند.

دکتر پل ژانگرانده ـ هماتولوژیست مشاور و مدیر مرکز هموفیلی و ترومبوز آکسفورد

چشم اندازها در درمان هموفیلی

تاکنون به کارگیری فن آوری نوترکیب صرفا به کپی برداری از مولکول فاکتور 8 و 9 طبیعی محدود بوده است. در آینده این احتمال وجود دارد که مولکولهای دستکاری شده با خواص بهینه هسازی شده همجون ایمنوژنسیته کمتر و نیمه عمر طولانی تر ساخته شوند. پگیلاسیون در ساخت فرآورده های فاکتور 8 و9 و فاکتور فن ویلبراند به کارگرفته شده که حاصل آن افزایش زمان اثر فاکتور است. از این تکنولوژی در مورد فاکتور 7 نوترکیب هم استفاده شده است. از آنجائی که مولکول حاصل نیمه عمری حدود 19 ساعت دارد راه برای پروفیلاکسی به کمک این دارو هموار می شود. فرمولاسیون زیرجلدی فاکتور 7 فعال نوترکیب هم در مرحله کارآزمائی بالینی به سر میبرد. اتصال به آلبومین هم به عنوان جایگزین پگیلاسیون آزموده شده است. اتصال فاکتور 9 به ایمنوگلوبین منومریک نیز می تواند به دنبال بازیافت آندوتلیالی، باعث افزایش صول مدت اثر آن شود. سایر استراتژی های محتمل برای افزایش مدت فعالیت فاکتور 8 در جریان خون عبارتند از تولید انواع فاکتور 8 با موتاسیون در محلهائی که هدف اختصاصی پروتئولیز طبیعی و غیرفعالسازی مولکول توسط فاکتور 5 فعال شده و یا فاکتورهای 9 و 10 فعال هستند . پاکسازی فاکتور 8 از جریان خون درحالت طبیعی به کمک پروئیتن وابسته به گیرنده لیپوپروئین با چگال کم (LRP) انجام می شود. این مولکول یک گیرنده کبدی با اختصاصیت وسیع لیگاندی است. سرکوب ارتباط متقابل بین فاکترو8 و این گیرنده های کاتابولیک میتواند حداقل از لحاظ تئوریک باعث افزایش نیمه عمر فاکتور 8 شود. گرچه در آینده نزدیک چشم اندازی باری تهیه محصولات فاکتور 8 خوراکی وجود ندارد، لیکن تهیه فرمولاسیونی برای استفاده به صورت اسپری نازال هدف واقعگرایانه ای به نظر می رسد. این محصول از این حقیقت بهره می برد که برخی ترکیبات این قابلیت را دارند که قفلهای مولکولی که در حالت طبیعی سلولهای اپیتلیال را در کنار هم نگاه می دارند را باز نموده و امکال انتقال بین سوللی از سطوح مخاطی را ایجاد می کنند. بوحود آمده آنتی بادی های مهار کننده در بیماران هموفیلی هنوز به عنوان یک مشکل مهم باقی است و تولید مولکولهایی با ایمنوژنسیته کمتر با استقبال خوبی روبرو خواهد شد. اهداف اصلی برای اتصال آنتی بادی های مهار کننده در دامنه های A2 و C2 فاکتور 8 واقعند. تولید مولکولهای هیدبرید حاوی توالی های جایگزین شده خوکی در محلهای مشخص داخل این دامنه ها باعث کاهش واکنش آنتی بادی نسبت به آنها شده است. نشان داده شده که مشتقات پلیساکاریدی غیر آنتی کوآگولان هپارین همچون فوکویدان می توانند مسیر مهارکننده مسیر فاکتور بافتی را مهار کنند. چنین داروهای مکن است به عنوان درمان کمکی و خصوصا در بیماران دچار مهارکننده کمک کننده باشند. تولید حیوانات تولید کننده شیر ترانسژنیک نویدبخش امکان بالقوه ای برای تولید محصولات نوترکیب قابل استخراج از شیر آنها است. آنتی ترومبین ترانسژنیک در حال حاضر در مرحله کارآزمائی بالینی است و مولکول فاکتور 9 خوکی نیز در حال گذرانده مراحل تولید است. در نهایت می توان انتظار داشت ژن درمانی درمان قطعی بیماری را عرضه کند گرچه به نظر نمی رسد این چشم انداز در 20 سال اینده واقعگرایانه باشد. تا کنون 6 کارآزمائی بالینی در هموفیلی A و B امیدوار کننده نشان داده اند.

شیرین شهبازی

خصوصیات مولکولی فن ویلبراند تیپ 3 در بیماران ایرانی

 مقدمه: بیماری فن ویلبراند تیپ3 اختلالی نادر ولی شدید با توارث اتوزومال مغلوب است که در نواحی که ازدواجهای فامیلی رواج دارد شیوع بالاتری دارد.
هدف: نقصهای ژنتیکی عامل فن ویلبراند تیپ 3 مغلوب در ده خانواده غیر وابسته ایرانی مورد بررسی قرار گرفته و تفاوتهای ژنتیکی میان این بیماران بررسی شد.
روش و یافته ها: تمامی اگزونها و نواحی تنظیم کننده ژن فاکتور فن ویلبراند به کمک PCR تکثیر شده و با پرایمرهای مشخص تعیین توالی شد. خصوصیات مولکولی در هشت بیمار به طور کامل روشن شد. شش نوع تغییرات ژنی شناسائی شد. تمامی جهشهای منجر به آللهای پوچ می شدند که 3 مورد مربوط به جهشهای بی معنا(Q104X, Q793X, and E1981X)، دو مورد جهش در ناحیه برش (2431-1 G→C and 1110-1 G→A) و یک مورد حذف کوچک (3237delA) بود. سه مورد از این جهشها پیش از این گزارش نشده اند. اکثر بیماران فرزندان ازدواجهای فامیلی بود و همه بیماران از نظر جهش هموزیگوت بوده اند.
نتیجه گیری: نتایج ما موید این حقیقت است که نقایص مولکولی منجر به فن ویلبراند تیپ 3 هتروژن بوده و ممکن است جهشها به طور تصادفی در هر قسمت ژن وجود داشته باشند.

آلیسون استریت

مدیریت درمانی ناقلین هموفیلی

 گرچه اکثر ناقلین دارای سطوح کافی فعالیت فاکتور برای هموستاز مناسب هستند، ممکن است ناقلین هموفیلی خود دچار اختلالات خونریزی دهنده ناشی از سطح فعالیت فاکتور 8 و 9 باشند. زنانی که وضعیت ناقل بودن آنها مشخص است و یا در معرض ناقل بودن قرار دارند باید سطح فاکتور پلاسمایشان سنجیده شود تا خطر خونریزی آنها در هنگام زایمان، جراحی و یا ضربه ارزیابی و مدیریت شود. تشخیص قطعی وضعیت ناقلین در ناقلین غیراجباری به کمک آنالیز ژنی میسر است.
مسائل پزشکی و اجتماعی متعددی برای ناقلین وجود دارد و مراقبت از آنها به بهترین نحو توسط یک هماتولوژیست و دیگر اعضای یک تیم درمان جامع آشنا با هموفیلی ممکن خواهد بود. این کار ممکن است شامل شناسائی کم خونی و درمان منوراژی باشد.
زمانی که یک فرد مشکوک به ناقل هموفیلی بودن حامله می شود، باید برنامه ای تدوین شود و با تمام پزشکان درمانگر ایشان در میان گذاشته شود. این کار برای تضمین سلامتی مادر هنگام زایمان همراه با هر روش جراحی یا ضد درد و همچنین نوزاد پسر او مبتلا به هموفیلی است لازم می باشد.

شیرین روانبد

نقش تشخیص ژنتیکی در اختلالات انعقادی خون درایران

اختلالات انعقادی خون مانند هموفیلی شامل طیف وسیعی از نقصهای مختلف ژنتیکی است که به سبب ایراد دریک ژن پدید می آید. درمان قطعی برای این نوع بیماریها وجود ندارد و به صورت مداوم به مراقبتهای تخصصی پر هزینه نیاز دارد. تامین هزینه درمان برای این گونه بیماریها بار مالی سنگینی بر کشورهای در حال رشد مانند ایران تحمیل می کند. کمبود فرآورده های درمانی همراه با نبود امکانات تشخیصی سبب می شود افراد مبتلا به اختلالات انعقادی درگیر معلولیت و ناتوانی باشند.
از طرف دبگر ارثی بودن این بیماریها کل خانواده را تحت تاثبر قرار می دهد. در خانواده های هموفیل, خواهران فرد هموفیل احتمال دارد ناقل این بیماری باشند. ناقل بیماری بودن در ازدواج و تشکیل خانواده دختران تاثیر منفی دارد. تشخیص ناقلان و یافتن نقص ژنتیکی در این خانواده ها همراه با مشاورده ژنتیکی بخش مهمی از مراقبت جامع را تشکیل می دهد و روش مطمئنی برای جلوگیری از تولد فرزند مبتلا فراهم می کند.
در ایران تاسیس مرکزی که تخصص آنالیز و بررسیهای ژنتیکی همراه با تشخیص دقیق اختلالات انعقادی را به صورت همزمان ارائه کند اهمیت ویژه ای دارد و ضرورتی اساسی است. مرکز درمان جامع هموفیلی ایران با تجهیز بخش ژنتیک به این نیاز مبرم پاسخ داده و در شناسایی موتاسیونهای اختلالات انعقاد خون و همچنین تعیین ناقلان نقش هدایتی داشته است و تاکنون در این زمینه خدمات بی نظیری به جامعه افراد هموفیل به صورت رایگان ارائه کرده است.
این سخنرانی به بررسی نتایج خدمات ژنتیک در یخش ژنتیک مرکز درمان جامع می پردازد و به اهمیت آن در کشورهای در حال توسعه اشاره می کند.